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Mario et Luigi gèrent les tracas du royaume Champignon, se lient d'amitié avec Yoshi, tentent de réhabiliter mini-Bowser et se préparent pour l'anniversaire de Peach. Mais quand un appel à l'aide arrive de l'autre bout de la galaxie, l'équipe part découvrir des mondes nouveaux, des menaces inattendues et des personnages emblématiques, comme Rosalina et Bowser Jr.